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研究活動について

研究活動について

脳血管障害 (脳動脈瘤研究)

脳動脈瘤モデルラットを用いて、血行力学的ストレスによって生じた嚢状脳動脈瘤の、薬剤負荷による様々な変化につき検討を行っています。炎症関連因子の関与が示唆されておりますが、我々は、TNFα阻害薬に着目しました。この薬剤が、各種炎症関連メディエーターと相関し、結果的には嚢状脳動脈瘤の抑制効果があることを、脳動脈瘤モデルラットを用いて確認を行いました。カニクイザル脳動脈瘤モデルでもラットと同様に動脈瘤に対する薬剤の影響・効果につき検討しています。

動脈瘤研究紹介

  1. Tsuji K, Nozaki K, Aoki T. NF-κB as a crucial factor for intracranial aneurysm formation and the potential of statins as drugs for intracranial aneurysm treatment through their anti-NF-κB effect. OA inflammation in press
  2. Tsuji K, Aoki T, Fukuda M, Nozaki K. Statins as a candidate of drugs for intracranial aneurysm treatment. Health special issue June 2014 in ‘Aneurysm Research’ in press
  3. Aoki T, Fukuda M, Nishimura M, Nozaki K, Narumiya S. Critical role of TNF-alpha-TNFR1 signaling in intracranial aneurysm formation. Acta Neuropathol Commun. 2014 Mar 31;2(1):34
  4. Yokoi T, Isono T, Saitoh M, Yoshimura Y, Nozaki K. Suppression of cerebral aneurysm formation in rats by a tumor necrosis factor-α inhibitor. J Neurosurg 120:1193-1200, 2014
  5. Yoshimura Y, Murakami Y, Saitoh M, Yokoi T, Aoki T, Miura K, Ueshima H, Nozaki K, for the study group. Statin use and risk of cerebral aneurysm rupture: a hospital-based case-control study in Japan. J Stroke Cereb Vasc Dis 23(2):343-8, 2014
  6. Aoki T, Nishimura M, Kataoka H, Ishibashi R, Nozaki K, Miyamoto S. Complementary inhibition of cerebral aneurysm formation by eNOS and nNOS. Lab Invest 91: 619-626, 2011
  7. Aoki T, Nishimura M, Matsuoka T, Yamamoto K, Furuyashiki T, Kataoka H, Kitaoka S, Ishibashi R, Ishibazawa A, Miyamoto S, Morishita R, Ando J, Hashimoto N, Nozaki K, Narumiya S. PGE(2) -EP(2) receptor signaling in endothelium is activated by hemodynamic stress and induces cerebral aneurysm through an amplifying loop via NF-κB. Br J Pharmacol 163: 1237-1249, 2011

脳腫瘍 (脳腫瘍の新規治療法の研究)

画像診断や手術支援システムの進歩にも関わらず、神経膠芽腫は最も治療が困難な腫瘍の一つです。膠芽腫の手術サンプルを用いて、 腫瘍に特異的に発現している遺伝子、タンパク質の同定を行い、新たな診断法、治療法の開発に取り組んでいます。また、多分化能、自己複製能を持つ腫瘍幹細胞を標的とした薬物治療の効果など、治療成績の向上を目指した研究を行っています。

(マウスに移植したヒトGBM)
腫瘍が浸潤性に増殖している。GFPx10

(マウスに移植したヒトGBM)

 

  1. Yoshimura Y, Shiino A, Muraki K, Fukami T, Yamada S, Satow T, Fukuda M, Saiki M, Hojo M, Miyamoto S, Onishi N, Saya H, Inubushi T, Nozaki K, Tanigaki K.  Arsennic trioxide sensitizes glioblatoma to a Myc inhibitor. in submission
  2. Nitta N, Fukami T, Nozaki K. Germinoma in two brothers: case report. Neurologia medico-chirurgica 10: 703-706, 2013
  3. Ishida M, Fukami T, Nitta N, Iwai M, Yoshida K, Kagotani A, Nozaki K, Okabe H. Xanthomatous meningioma: a case report with review of the literature. Int J Clin Exp Pathol 6:2242-2246, 2013
  4. Fujimoto M, Hayashi H, Takagi Y, Hayase M, Marumo T, Gomi M, Nishimura M, Kataoka H, Takahashi J, Hashimoto N, Nozaki K, Miyamoto S. Transplantation of telencephalic neural progenitors induced from embryonic stem cells into subacute phase of focal cerebral ischemia. Lab Invest 92: 522-531, 2012
  5. Shitara S, Nitta N, Fukami T, Nozaki K. Tuberculum sellae meningioma causing progressive visual impairement during pregnancy. Neurol Med Chir (Tokyo) 52: 607-611, 2012
  6. Gomi M, Aoki T, Takagi Y, Nishimura M, Ohsugi Y, Mihara M, Nozaki K, Hashimoto N, Miyamoto S, Takahashi J. Single and local blockade of interleukin-6 signaling promotes neuronal differentiation from transplanted embryonic stem cell-derived neural precursor cells. J Neurosci Res 89: 1388-1399, 2011
  7. Nitta N, Shitara S, Nozaki K. Heparin-induced Thrombocytopenia in a Glioblastoma Multiforme Patient With Inferior Vena Cava Filter Placement for Deep Venous Thrombosis. Case report. Neurol Med Chir (Tokyo) 51: 445-448, 2011
  8. Nitta N, Shiino A, Ishida M, Okabe H, Nozaki K. Tentorial schwannoma in a 64-year-old female. Neurol Med Chir (Tokyo) 51: 239-243, 2011

てんかん(内側側頭葉てんかんの研究)

この疾患のマウスモデルは、滋賀医科大学脳神経外科鈴木文夫先生(現湖東記念病院副院長)が1992年フランスパリのアンリ・モンドール病院にあるINSERMに留学した際発見したものです。海馬にカイニン酸を局所投与することで、それまでのモデルと比べてはるかに高度なBDNFの過剰発現が海馬の顆粒細胞でみられ、高度な海馬歯状回の形態変化が引き起こされました。この形態変化は、人間の疾患である内側側頭葉てんかんでの海馬硬化という病変で認められる顆粒細胞分散、苔状線維萌芽と酷似しており、また脳波でも人間の内側側頭葉てんかんでの異常波と同様の異常放電を認めました。他の動物モデルと異なり一側の海馬に病変が見られることも大きな特徴で、現在では顆粒細胞分散を起こす内側側頭葉てんかんの動物モデルとして、世界の研究者の間で使用されるようになりました。これまで、フランスのグルノーブル神経科学研究所などとの共同を進めながら、サイトカインの変化、神経伝達物質の配分変化、形態変化を誘導する蛋白の同定などの基礎的なものに加え、このてんかん病態を抑制するための薬物の検討、その際の電気生理学的検査など人間の側頭葉てんかんの治療に関連する研究を行っています。


動脈瘤研究紹介


動脈瘤研究紹介

  1. Mitsuya K, Nitta N, Suzuki F: Persistent zinc depletion in the mossy fiber terminals in the intrahippocampal kainate mouse model of mesial temporal lobe epilepsy. Epilepsia;50(8):1979-90, 2009
  2. Nitta N, Heinrich C, Hirai H, Suzuki F. Granule cell dispersion develops without neurogenesis and does not fully depend on astroglial cell generation in a mouse model of temporal lobe epilepsy. Epilepsia 49(10):1711-22, 2008
  3. Heinrich C, Nitta N, Flubacher A, Müller M, Fahrner A, Kirsch M, Freiman T, Suzuki F, Depaulis A, Frotscher M, Haas CA. Reelin deficiency and displacement of mature neurons, but not neurogenesis, underlie the formation of granule cell dispersion in the epileptic hippocampus. J Neurosci. 26(17):4701-13, 2006
  4. Suzuki F, Heinrich C, Boehrer A, Mitsuya K, Kurokawa K, Matsuda M, Depaulis A. Glutamate receptor antagonists and benzodiazepine inhibit the progression of granule cell dispersion in a mouse model of mesial temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 46(2):193-202, 2005
  5. Hirai H, Suzuki F, Kurokawa K, Mitsuya K, Matsuda M. Mouse Flamingo1/Celsr2 relates neuronal reorganization of the hypertrophic dentate granule cells after kainate injection. Brain Res. 966(1):40-6, 2003
  6. Riban V, Bouilleret V, Pham-Lê BT, Fritschy JM, Marescaux C, Depaulis A. Evolution of hippocampal epileptic activity during the development of hippocampal sclerosis in a mouse model of temporal lobe epilepsy. Neuroscience. 112(1):101-11, 2002
  7. Suzuki F, Hirai H, Onteniente B, Riban V, Matsuda M, Kurokawa K. Long-term increase of GluR2 alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate receptor subunit in the dispersed dentate gyrus after intrahippocampal kainate injection in the mouse. Neuroscience. 101(1):41-50, 2000
  8. Bouilleret V, Ridoux V, Depaulis A, Marescaux C, Nehlig A, Le Gal La Salle G. Recurrent seizures and hippocampal sclerosis following intrahippocampal kainate injection in adult mice: electroencephalography, histopathology and synaptic reorganization similar to mesial temporal lobe epilepsy. Neuroscience. 89(3):717-29, 1999
  9. Makiura Y, Suzuki F, Chevalier E, Onténiente B. Excitatory granule cells of the dentate gyrus exhibit a double inhibitory neurochemical content after intrahippocampal administration of kainate in adult mice. Exp Neurol. 159(1):73-83, 1999
  10. Inoue T, Hirai H, Onteniente B, Suzuki F. Correlated long-term increase of brain-derived neurotrophic factor and Trk B proteins in enlarged granule cells of mouse hippocampus after kainic acid injection. Neuroscience. 86(3):723-8, 1998
  11. Suzuki F, Makiura Y, Guilhem D, Sørensen JC, Onteniente B. Correlated axonal sprouting and dendritic spine formation during kainate-induced neuronal morphogenesis in the dentate gyrus of adult mice. Exp Neurol. 145(1):203-13, 1997
  12. Guilhem D, Dreyfus PA, Makiura Y, Suzuki F, Onteniente B. Short increase of BDNF messenger RNA triggers kainic acid-induced neuronal hypertrophy in adult mice. Neuroscience. 72(4):923-31, 1996
  13. Suzuki F, Junier MP, Guilhem D, Sørensen JC, Onteniente B. Morphogenetic effect of kainate on adult hippocampal neurons associated with a prolonged expression of brain-derived neurotrophic factor. Neuroscience. 64(3):665-74, 1995

画像 (脳MR画像解析の研究)

脳の発達と加齢による変化について、ミエリンの変化に着目し最新のMRI技術を応用し解析をすすめています。特に認知障害に関連した脳の加齢変化では様々な画像診断をもってしても特異的な病変を捉えることは困難です。そこで当大学に設置されている、微小な変化をより詳細にとらえることのできる世界でも希少な高磁場7 T-MRI を使用して、ラットを対象に拡散強調画像から得られるfractional anisotropy (FA) 値を用いて大脳白質の微小変化を解析し、これにミエリンや軸索などの形態変化について組織学的検索を加えることで、脳の加齢に関連するこれまでにない新しいバイオマーカーの発見を研究の目標としています。ひいては認知症の早期発見につながる研究となることを目指しています。

7T-MRI


  1. Shiino A, Akiguchi I, Watanabe T, Shirakashi Y, Nozaki K, Tooyama I, Inubushi T. Morphometric characterization of Binswanger's disease: Comparison with Alzheimer's disease.  Eur J Radiol 81:2375-9, 2012
  2. Shiino A, Watanabe T, Shirakashi Y, Kotani E, Yoshimura M, Morikawa S, Inubushi T, Akiguchi I. The profile of hippocampal metabolites differs between Alzheimer's disease and subcortical ischemic vascular dementia, as measured by proton magnetic resonance spectroscopy. J Cereb Blood Flow Metab 32(5):805-15, 2012
  3. Shiino A, Yamauchi H, Morikawa S, Inubushi T. Mapping of cerebral metabolic rate of oxygen using DSC and BOLD MR imaging: a preliminary study. Magn Reson Med Sci 11(2):109-15, 2012
  4. Jito J, Fukami T, Nakasu S, Ito R, Morikawa S, Inusushi T, Nozaki K. The measurement of fractional anisotropy values at the corpus callosum in an irradiated-rat model by 7T-MRI: comparison with quantitative histological evaluation. No Shinkei Geka 37(2):147-55, 2009 Japanese
  5. Jito J1, Nakasu S, Ito R, Fukami T, Morikawa S, Inubushi T.  Maturational changes in diffusion anisotropy in the rat corpus callosum: comparison with quantitative histological evaluation.  J Magn Reson Imaging. 28(4):847-54. 2008